Groeihormoon en IGF-1 zijn verwant, maar werken via verschillende receptoren en hebben verschillende effecten op de stofwisseling. De redacteuren hebben hun werkingsmechanisme op moleculair niveau in detail vergeleken en geanalyseerd waarom de bijwerkingen van somatropine en IGF-1 zo verschillend zijn – van zwelling tot hypoglykemie.
Verschillende receptoren - verschillende signalen
Om te begrijpen waarom somatropine en IGF-1 verschillende bijwerkingenprofielen hebben, moet men beginnen met de receptoren. Groeihormoon bindt zich aan de groeihormoonreceptor (GHR), die behoort tot de familie van cytokinereceptoren. Eén molecuul van het hormoon verbindt twee subeenheden van de receptor, en dit activeert het intracellulaire enzym JAK2, dat het signaal verder doorgeeft via STAT-eiwitten, voornamelijk STAT5.
Het is de JAK2–STAT5-signaalroute in de lever die de synthese van IGF-1 in gang zet, evenals de eiwitten die het dragen, IGFBP-3 en de zuurlabiele subeenheid. In vetweefsel stimuleert dezelfde receptor de afbraak van triglyceriden, en in spieren en lever veroorzaakt het een afname van de gevoeligheid voor insuline.
IGF-1 werkt via een compleet andere receptor: IGF-1R, die qua structuur sterk lijkt op de insulinereceptor. Het is een tyrosinekinasereceptor: na binding aan het hormoon fosforyleert het IRS-substraten en activeert het twee hoofdroutes: PI3K – Akt – mTOR, geassocieerd met eiwitsynthese en celoverleving, en MAPK, geassocieerd met celdeling.
Vanwege de gelijkenis van IGF-1-receptoren is het in hoge concentraties in staat om de insulinereceptor gedeeltelijk te activeren, evenals insuline/IGF-1 hybride receptoren. Vandaar het insuline-achtige effect op het glucosemetabolisme – een eigenschap die groeihormoon niet heeft en die essentieel is voor het begrijpen van de risico’s.
Vergelijking van de farmacodynamiek
Groeihormoon en IGF-1 dupliceren elkaar gedeeltelijk in hun anabole effecten, maar werken vaak tegengesteld in de stofwisseling. Groeihormoon is het ‘hongerhormoon’: het mobiliseert vet als energiebron en slaat glucose op. IGF-1 lijkt meer op een ‘verzadigingshormoon’ dat het gebruik van glucose bevordert.
| Effect | Somatropine | IGF-1 |
|---|---|---|
| Receptor | GHR (cytokine, JAK2–STAT5) | IGF-1R (tyrosinekinase, PI3K-Akt, MAPK) |
| Glucose | Verhoogt glucose en verlaagt de insulinegevoeligheid | Vermindert, werkt als insuline |
| Vetweefsel | Uitgesproken lipolyse | Zwakke directe impact |
| Nieren, natrium | Retentie van natrium en water | Minder uitgesproken |
| Feedback | Verhoogt het eigen IGF-1 | Onderdrukt de afscheiding van groeihormoon door de hypofyse |
Een ander belangrijk verschil is de biologische beschikbaarheid. Endogeen IGF-1 circuleert bijna volledig als onderdeel van een ternair complex met IGFBP-3 en een zuurlabiele subeenheid, wat de levensduur ervan verlengt en de toegang tot weefsels beperkt. Extern geïntroduceerd vrij IGF-1 werkt sneller en scherper, vandaar de vereiste om mecasermine alleen met voedsel te introduceren.
Groeihormoon werkt op zijn beurt indirect en langzamer: na een injectie neemt IGF-1 binnen enkele uren toe en bereikt na weken van reguliere therapie een nieuw evenwichtsniveau. Daarom wordt de dosis tijdens de behandeling met somatropine geleidelijk aangepast aan de hoeveelheid IGF-1.
Bijwerkingen van somatropine
Het bijwerkingenprofiel van somatropine is goed beschreven door tientallen jaren van klinisch gebruik. Bij volwassenen zijn de meeste bijwerkingen dosisafhankelijk en gerelateerd aan vochtretentie en insulineresistentie. Klinische richtlijnen adviseren om met lage doses te beginnen, juist om deze verschijnselen te verminderen.
- zwelling van ledematen, gevoel van stijfheid;
- pijn in gewrichten en spieren;
- carpaal tunnel syndroom – gevoelloosheid en tintelingen van de vingers;
- verhoogde glucosespiegel, risico op koolhydraatintolerantie;
- zelden – goedaardige intracraniale hypertensie (hoofdpijn, visuele stoornissen), vaker bij kinderen.
Bij een langdurige overmaat aan groeihormoon ontstaat een beeld dat lijkt op acromegalie: verdikking van zachte weefsels, vergroting van handen en voeten, veranderingen in gelaatstrekken, myocardiale hypertrofie, slaapapneu. Hoewel dit voornamelijk wordt beschreven voor hypofysetumoren, strekt de logica van overmaat zich ook uit tot suprafysiologische toediening van het medicijn.
De kwestie van het oncologische risico is lange tijd besproken. Bij patiënten die vervangingstherapie krijgen binnen de grenzen van de IGF-1-normen, werd geen overtuigende toename van de frequentie van tumoren gevonden, maar een actief kwaadaardig neoplasma blijft een contra-indicatie voor de benoeming van somatropine.
Bijwerkingen van IGF-1
De belangrijkste en meest voorkomende bijwerking van mecasermine is hypoglykemie, juist vanwege het insuline-achtige effect. Volgens de instructies voor het medicijn moet het kort voor of na een maaltijd worden toegediend en moet een dosis worden overgeslagen als de patiënt niet kan eten. Ernstige hypoglykemie kan toevallen en bewustzijnsverlies veroorzaken.
Andere beschreven verschijnselen zijn onder meer hypertrofie van lymfoïde weefsel, met name de amandelen, wat snurken en slaapapneu kan veroorzaken, intracraniale hypertensie, verplaatsing van de heupkop bij opgroeiende kinderen, en lokale reacties, waaronder lipohypertrofie op injectieplaatsen.
De instructies voor mecasermin bevatten ook een waarschuwing over kwaadaardige neoplasmata: gevallen van tumoren worden beschreven bij kinderen en adolescenten die het medicijn kregen, en daarom wordt het niet voorgeschreven voor actieve of vermoedelijke tumoren. Dit komt overeen met het feit dat de IGF-1R-signaalroute betrokken is bij celgroei en overleving.
Het is de moeite waard om apart aandacht te besteden aan niet-gelicentieerde analogen zoals IGF-1 LR3, die slecht binden aan transporteiwitten en daarom langer in vrije, actieve vorm blijven. Geen ervan is bij mensen onderzocht, dus het risico op hypoglykemie en proliferatieve effecten is onbekend, en de kwaliteit van de producten kan niet worden gegarandeerd.
Redactionele conclusies
Somatropine en IGF-1 werken via verschillende receptoren en verschillende intracellulaire routes. Hun anabole effecten overlappen elkaar gedeeltelijk, maar in het koolhydraatmetabolisme zijn ze antagonisten: groeihormoon verhoogt de glucose, IGF-1 verlaagt deze.
Het verschil in bijwerkingen volgt hieruit: zwelling, artralgie, carpaaltunnelsyndroom en insulineresistentie zijn typisch voor somatropine, terwijl hypoglykemie en hypertrofie van lymfoïde weefsel typisch zijn voor IGF-1.
Beide hebben de theoretische proliferatieve risico's en een absoluut WADA-verbod gemeen. Elk gebruik is alleen mogelijk met medische indicaties en onder toezicht van een endocrinoloog.
Lees voor een diepgaande blik op dit onderwerp onze algemene recensie, Somatropin vs. IGF-1: Wat is het verschil, evenals artikelen over insulineresistentie en hoe IGF-1-testen geïnterpreteerd moeten worden.
Lijst met gebruikte literatuur
- Brooks AJ, Waters MJ. The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(9):515â525.
- Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587â1609.
- Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med. 2006;355(24):2558â2573.
- Holt RIG, Sönksen PH. Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport. Br J Pharmacol. 2008;154(3):542â556.
- Chernausek SD, Backeljauw PF, Frane J, et al. Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-I deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):902â910.
- Increlex (mecasermin [rDNA origin] injection). Prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; акÑÑалÑна ÑедакÑÑÑ.
